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Thèmes de recherche

Date de publication : 9 avril 2014

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Equipe "Biothérapie" : Biothérapies par vectorisation d’acides nucléiques


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THEMES DE RECHERCHE :

- 1- Développement de stratégies de vectorisation des ARN interférents pour le traitement de la fibrose hépatique
La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une hépatopathie chronique multifactorielle avec une prévalence croissante dans le monde qui conduit progressivement à une fibrose hépatique, qui peut provoquer une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. Aucun des traitements anti-fibrose actuels ne semble très convaincant dans les études cliniques. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques, et l’utilisation de petits ARN interférents présente un intérêt majeur dans ce contexte. Au sein de l’équipe, nous avons mis en place un modèle métabolique de la fibrose hépatique, induite par une alimentation spécifique carencée en acides aminés essentiels. L’intérêt de ce modèle est que l’établissement de la fibrose suit plus fidèlement l’évolution d’une maladie métabolique observée dans la NASH humaine, avec induction de stéato-hépatite et de fibrose. Dans ce modèle, des stratégies thérapeutiques basées sur les siRNA seront mises en œuvre en adaptant les vecteurs de type nanoparticules auto-assemblés existants pour les rendre plus efficaces, moins toxiques et plus spécifiques aux cellules hépatiques ciblées, en particulier les cellules étoilées. Le suivi des marqueurs de fibrose sera un élément essentiel de ce projet pour évaluer l’efficacité de la stratégie thérapeutique. Outre le suivi conventionnel, d’autres méthodes sont envisagées, comme la caractérisation morphologique des fibres de collagène sur des coupes hépatiques par imagerie multiphotonique (collaboration avec le service d’imagerie de l’Institut Pasteur) ou l’imagerie non invasive de la fibrose hépatique par élastographie par résonance magnétique (Collaboration avec CNRS-CREATIS UMR5220, Lyon).
Lors du phénotypage du modèle de fibrose hépatique chez la souris, nous avons mis en évidence la présence d’une population atypique de cellules étoilées, caractérisées par un stockage intracellulaire exacerbé de rétinoïdes. Nous avons montré que ce phénomène d’hypertrophie des cellules étoilées n’est pas limité à ce modèle métabolique puisqu’il est également présent dans d’autres modèles, métaboliques ou toxiques, de fibrose chez la souris, et surtout qu’on peut le mettre en évidence dans des biopsies de patients présentant une fibrose hépatique. De plus, nous avons démontré une corrélation positive entre le degré d’hypertrophie et le stade de fibrose. La découverte de l’existence de ce phénotype atypique de cellules étoilées dans un contexte de fibrose ouvre de nouvelles pistes pour l’étude de cette pathologie et notamment la possibilité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

- 2- Immunisation génétique
L’objectif de ce projet est de concevoir des stratégies de vectorisation de l’ARNm dans les applications vaccinales contre les maladies infectieuses. L’antigène contre lequel la réponse immunitaire est recherchée est codé dans la molécule d’ARNm transcrite in vitro (IVT-ARNm). Des stratégies de vectorisation sont nécessaires pour permettre l’accès de l’ARNm à la machinerie cellulaire, permettant la production in situ de l’antigène et le début de la réponse immunitaire contre lui. L’ARNm ne nécessite pas d’être transporté vers le noyau, contrairement à l’ADN plasmidique, car il est traduit dans le cytoplasme. Nous avons l’intention de formuler des molécules d’IVT-ARNm dans nos vecteurs auto-assemblés de type nanoparticule et de les administrer selon différentes voies d’administration afin d’évaluer la réponse immunitaire humorale et cellulaire induite par l’expression de l’antigène codé par l’IVT-ARNm. Deux applications vaccinales sont envisagées : (i) Immunisation contre la maladie de Chagas en collaboration avec le Dr Alonso-Padillala et le Pr Gascón, Université de Barcelone, (ii) Immunisation contre le paludisme gestationnel en collaboration avec le Dr Ndam, laboratoire MERIT "Mère et enfant avec infections tropicales", IRD Université de Paris.

- 3- Compression de vecteurs de siRNA pour une administration orale
La voie orale est actuellement la voie d’administration de médicaments la plus largement utilisée en raison de sa facilité d’utilisation combinée à une bonne observance du patient. Pourtant, les voies d’administration des acides nucléiques vectorisés sont le plus souvent locales ou en injection intra veineuse. Ainsi, une formulation conçue pour l’administration orale de siRNA aurait un potentiel important pour le développement de nouvelles thérapies. Ce projet est basé sur des résultats préliminaires obtenus récemment en collaboration avec l’équipe du Pr Tchoreloff (CNRS UMR 5295 Bordeaux). Nous avons montré qu’il est possible de formuler des vecteurs de siRNA en comprimés tout en préservant l’efficacité d’extinction génique de la particule et avons déposé un brevet décrivant ce processus. Suite aux étapes préliminaires des essais in vitro, une évaluation in vivo à la fois en termes de biodistribution et d’efficacité sur un modèle de maladie (colite ulcérative induite par le sulfate de dextrane) sera menée chez des rongeurs pour lesquels des formulations solides des particules de siRNA seront administrées par voie orale.

- 4- Peptides pénétrant et interférant pour le traitement des cancers
Ce projet repose sur la modélisation, la caractérisation et le développement de nouveaux outils thérapeutiques destinés au traitement des cancers, pathologies nécessitant le développement de thérapies spécifiques et dénuées d’effets secondaires. Pour cela, nous utilisons l’approche des peptides pénétrants et interférents tumoraux (TP et IP), capables de pénétrer spécifiquement dans la cellule tumorale, sans effet sur les cellules saines et bloquant l’interaction entre deux protéines dérégulées en transformation tumorale. Nous développons également des peptides pénétrants spécifiques des organites principalement axés sur le noyau et les mitochondries.
L’approche des peptides pénétrant et interférant dans les cellules présente une grande pertinence en médecine puisque plus de 240 peptides thérapeutiques sont actuellement testés dans des essais cliniques. De plus, un nombre élevé est déjà approuvé pour le traitement de plusieurs pathologies. Ce projet est d’une grande pertinence dans le domaine de l’oncologie et original en ce qui concerne l’approche utilisée pour identifier les interactions protéine / protéine ainsi que l’optimisation des candidats médicaments.

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